As fosfodiesterases (PDEs) são enzimas responsáveis pela hidrólise do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) e monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), mensageiros intracelulares responsáveis por mediar respostas a vários hormônios e neurotransmissores. A família das fosfodiesterases é composta por 11 isoenzimas distribuídas em órgãos e sistemas dos mamíferos (MANALLACK et al., 2005, GHOSH et al., 2009; FRANCIS et al., 2011).
De acordo com FRANCIS et al. (2011) os 11 tipos de PDEs diferem entre si quanto a distribuição tecidual, estrutura molecular e especificidade em hidrolisar somente AMPc (PDEs 4, 7 e 8), GMPc (PDEs 5, 6 e 9) ou ambos (PDEs 1, 2, 3, 10 e 11). Ao hidrolisar os monofosfatos cíclicos as PDEs regulam vários processos fisiológicos importantes incluindo resistência vascular, débito cardíaco, motilidade visceral, resposta imune, inflamação, neuroplasticidade, visão e reprodução (GHOSH et al., 2009).
Existem hoje três inibidores da PDE5 utilizados via oral para o tratamento da disfunção erétil dos seres humanos: Viagra (citrato de sildenafil Pfizer Limited, Sandwich, Kent, Reino Unido), Levitra (vardenafil, Bayer AG, Leverkusen, Alemanha) e o Cialis (tadalafil, Eli Lilly Nederland B.V., Houten, Holanda) (WRIGHT, 2006). O citrato de sildenafil foi o primeiro inibidor da PDE5 a ser liberado para tratamento da disfunção erétil em 1998 e desde então se tornou um dos medicamentos mais prescritos mundialmente (WRIGHT, 2006; KERR & DANESH-MEYER, 2009).
Mecanismo de ação e perfil farmacológico:
Disfunção erétil
A PDE5 é encontrada em grande quantidade no corpo cavernoso peniano e é a fosfodiesterase mais abundante nesse tecido, sendo a principal responsável por regular os níveis locais de GMPc por hidrólise. Os níveis de GMPc circulantes modulam a atividade endógena do óxido nítrico (NO) e consequentemente o tônus vascular sendo portanto, um alvo para intervenções terapêuticas na disfunção erétil, visto que a ereção é um processo hemodinâmico (KUKREJA et al., 2005).
No entanto a localização das PDE5 não se restringe somente ao corpo cavernoso peniano, sendo a mesma encontrada nas células do músculo liso de artérias e veias periféricas, bem como na circulação coronariana, pulmonar e nas plaquetas e células endoteliais dos vasos sanguíneos (REFFELMANN & KLONER, 2009). É admitido, portanto que esses fármacos sejam capazes de causar alterações hemodinâmicas em sítios em que a PDE5 encontra-se presente ocasionando alterações circulatórias sistêmicas (KERR & DANESH-MEYER, 2009).
Comparação de eficácia e segurança entre os principais medicamentos para tratamento de disfunção erétil:
- Viagra (Sildenafila)
- Cialis (Tadalafila)
- Levitra (Vardenafila)
Os inibidores da PDE-5 devem ser apenas utilizados sob prescrição médica e na presença de desejo sexual. No Brasil, o Sildenafil existe nas dosagens 25, 50 e 100mg; o Vardenafil, nas dosagens 5, 10 e 20mg e o Tadalafil na dose de 5mg (uso diário) e 20mg. As principais diferenças entre os três inibidores, Sildenafil, Vardenafil e Tadalafil, são a potência de inibição da enzima e as propriedades farmacocinéticas, como velocidade de absorção, meia-vida plasmática e duração do efeito.
O “Estudo Observacional da Disfunção Erétil” (EDOS) foi um estudo prospectivo, sem intervenção, observacional, longitudinal e com 6 meses de duração, entre 2003 e 2004, realizado em 9 países europeus. O objetivo do estudo foi avaliar a satisfação com o tratamento para DE, a mudança de tratamento e outros fatores associados. Especificamente na Espanha, 1029 pacientes se submeteram ao acompanhamento. O acompanhamento foi realizado depois de 3 meses e após os 6 meses da data de inclusão. Após os primeiros 3 meses, 96,5% do grupo de uso de Tadalafil relatou uma melhora na ereção enquanto o Sildenafil demonstrou uma resposta positiva por 85,7% dos pacientes e o Vardenafil por 87,2%. No acompanhamento de 6 meses, não houve diferença estatística para a melhora de ereção entre as amostras de Tadalafil, Sildenafil e Vardenafil (97,5%, 94,7% e 97,3%, respectivamente). No estudo EDOS como um todo, não houve diferença estatística significativa entre a melhora da ereção entre os três grupos tanto no acompanhamento de 3 meses como no de 6 meses.
Vardenafil é mais potente que o Sildenafil e Tadalafil e possui uma meia-vida maior, aproximadamente 17h. Já o Tadalafil tem ação menor sobre os inibidores da PDE-6 em relação ao Sildenafil e Vardenafil, mostrando assim, uma redução da probabilidade de efeitos colaterais da visão em relação aos outros dois (0,1% para o Tadalafil comparado com os 3% do Sildenafil).
Os efeitos colaterais costumam ser transitórios e de leve intensidade. Os mais frequentes são: cefaleia, rubor facial, dispepsia e congestão nasal. Dor lombar e mialgia são mais frequentes com o uso do Tadalafil. Os efeitos adversos dos inibidores da PDE-5 provavelmente resultam da vasodilatação sistêmica. A cefaleia e o rubor são provavelmente produzidos pela vasodilatação dos leitos vasculares cerebrais e cutâneos, respectivamente. Os efeitos adversos são raros devido a baixa dose dos inibidores em relação a musculatura vascular. Outro efeito adverso possível dos inibidores de PDE-5 é uma perda de visão transitória ou até mesmo permanente, devido a uma afecção denominada neuropatia óptica isquêmica não-arterítica. Não há certeza sobre o mecanismo e o papel dos inibidores nessa afecção.
Os inibidores da PDE-5 são metabolizados primordialmente pela via do citocromo CYP3A4. Sendo assim, inibidores deste citocromo (Ritonavir, Saquinavir etc.) e outras drogas metabolizadas por essa via (Cetonoconazol) retardam a metabolização dos inibidores, aumentando seus níveis plasmáticos. A Rifampicina, inibidor seletivo do CYP3A4, pode reduzir os níveis dos inibidores da PDE-5.
..♥..Mundo da Babsi..♥.. 